Razgovarali smo sa Merck KGaA-inom o lijeku za multiplu sklerozu koji je ušao u fazu 3, razgovarali smo s tvrtkom Fernando Dangond i MS-ovim stručnjakom dr. Xavier Montalbanom kako bismo dobili stavove o najvećim preprekama koje treba prevladati u ovoj teško liječenoj bolesti.
Iako je multipla skleroza (MS) još uvijek bolest kojoj teško nedostaju transformativni tretmani, postoje znakovi nade, a nekoliko tvrtki ulaže mnogo ulažu u pokušaje pronalaska sljedećeg korisnog lijeka.
Njemački Merck KGaA jedna je takva tvrtka koja već ima dva MS lijeka na tržištu – Mavenclad (oralne tablete kladribina), koje je FDA ove godine konačno odobrila nakon teškog puta na tržište, i više uspostavljeni Rebif (interferon beta-1a ).
Sada je evobrutinib tvrtke postao prvi oralni BTK inhibitor koji je pokazao klinički dokaz koncepta u relapsu multiple skleroze (RMS), s rezultatima faze 2 koji pokazuju brza smanjenja aktivnih lezija na MRI u 12. tjednu, koja su održana do 48. tjedna.
Pokazalo se da Brutonovi inhibitori tirozin kinaze (BTK) djeluju protiv određenih oblika leukemije i limfoma, a Johnson & Johnson i AbmVie’s Imbruvica (ibrutinib) na tržištu su već nekoliko godina.
Ali ova klasa lijekova također je zanimljiva tvrtkama koje razvijaju tretmane za MS, jer je bolest povezana s nenormalnim prekomjernim stimulacijama B-stanica za koje se misli da uzrokuju da tijelo napadne mijelinske omotače koji okružuju živčane stanice. To zauzvrat dovodi do oštećenja živčanog sustava što uzrokuje simptome MS.
Lijek sada ulazi u fazu 3. studije
“Sada smo u vrlo zanimljivom vremenu za multiplu sklerozu jer sada postoji više desetaka lijekova za liječenje MS-a, uglavnom za relapsirajuće-remitirajuće MS, ali i nekoliko za liječenje progresivnih oblika multiple skleroze”, kaže dr. Xavier Montalban, direktor MS Centra u bolnici St. Michael u Kanadi, objašnjavajući trenutno stanje MS okruženja kako za industriju, tako i za pacijente.
No, ključni jaz, kaže, u našoj je sposobnosti da snažnije usporimo progresivnu fazu bolesti. Srećom, mnogi dionici rade na tome.
„Sada postoji ogroman savez, Međunarodni progresivni savez MS-a, posvećen ovom je rješavanju. Sastoji se od MS društava, savjetnika, akademskih istraživača i neurologa, vođa industrije, pacijenata s MS-om i drugih ključnih sudionika iz cijelog svijeta koji pokušavaju identificirati glavne nedostatke u liječenju progresivnog oblika bolesti. To odražava koliko je ovo važno pitanje za sve. ”
I još uvijek postoje mnoge druge nezadovoljene potrebe oboljelih od MS-a koje svakodnevno utječu na život pacijenata.
Jedan od njih je nedostatak personaliziranog lijeka kod MS-a – ali opet, napredak se postiže u tom smislu.
“Moramo utvrditi koji od trenutno dostupnih MS lijekova najbolje djeluje na određenog pacijenta”, kaže Montalban. “Jedan od načina na koji to radimo jest korištenje kliničkih MRI biomarkera.”
Fernando Dangond, šef je globalnog kliničkog razvoja, neurologije Merck KGaA, a dodaje da je još jedno pitanje pronalaženje pravog slijeda lijekova koji mijenjaju bolest kod određenog pacijenta.
“Još uvijek moramo saznati mnogo više o tome”, kaže on. “Postoje neki vrlo moćni agenti, ali oni su toliko snažni i dolaze sa sigurnosnom opremom. Posebna nuspojava koja je posebno zabrinjavajuća je limfopenija, što je smanjenje broja bijelih krvnih stanica.
„Mislimo da je potencijalna privlačnost evobrutiniba ta da on ne uzrokuje limfopeniju. Utječe na rad B-stanica i mijeloidnih stanica bez pada broja stanica. ”
Dangond također kaže da pacijenti žele živjeti što je moguće više moguće od podsjetnika da imaju MS. “Kada netko ubrizgava svaki dan ili svaka tri dana, to im je stalno podsjetnik da imaju ovu bolest”, kaže on.
Iz tog razloga Merck vidi manje čest raspored doziranja lijeka Mavenclad kao potencijalni ključni diferencijalni lijek.
Konačno, Montalban kaže da se ključni izazov s kojim se još suočava multipla skleroza jeste suočavanje s neurodegenerativnim mehanizmom bolesti, što je u konačnici mehanizam koji uzrokuje invalidnost kod pacijenata.
Tamo bi, nada se Merck, evobrutinib mogao dobro djelovati.
“Evobrutinib ima dvostruki mehanizam djelovanja i protiv B-stanica i urođenih imunoloških stanica poput makrofaga i mikroglija, koji bi trebali biti uključeni u napredovanje te bolesti”, kaže on.
“Ovo su za sada čista nagađanja, ali naša je nada da bi lijek, dvostrukim mehanizmom djelovanja, mogao utjecati na neurodegenerativni proces.”
Dangond dodaje: „Lijek je nepovratni selektivni inhibitor. To je važno jer nam pomaže imati kontinuirani farmakodinamički učinak, čak i izvan farmakokinetičkog djelovanja lijeka. ”
Pacijenti s relapsonm multiple sklerozom koji su primali 75 miligrama evobrutiniba jednom dnevno imali su znatno manje lezija koje povećavaju gadolinij, što signalizira aktivnu upalu, od onih koji su primali placebo, prema studiji New England Journal of Medicine.
“Bruton-ova tirozin-kinaza (BTK), članica porodice kinaza Tec, prenosi signale kroz različite receptore u B stanicama i mijeloidnim stanicama, tako da predstavlja racionalnu metu kod multiple skleroze”, kažu istraživači. Djelotvornost evobrutiniba, selektivnog oralnog inhibitora BTK, ispitivana je kao liječenje MS-a, „pokazalo se da inhibira aktivaciju B-stanica i in vitro i in vivo“.
Istraživači su proveli dvostruko slijepo, nasumično, ispitivanje faze 2 od ožujka 2017. do srpnja 2018. u 56 centara u Europi i Rusiji. Da bi zadovoljili kriterije za uključivanje, pacijenti su morali biti između 18 i 65 godina s relapsirajućom remisijom MS ili sekundarno progresivnim MS-om s prekomponiranim relapsom i ocjenom manjim od 6 na skali za proširenu status invalidnosti (EDSS).
U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 267 bolesnika, 87% s recidivirajućom remisijom MS-a i 13% s sekundarno progresivnom MS-om s prislonjenim relapsom. Svi su pacijenti bili bijeli, sa srednjom dobi od 42 godine, a 69% su bile žene. Sudionici su dodijeljeni 1 od 5 skupina nakon razdoblja probira tijekom 4 tjedna. Grupe su:
• Placebo
Otvoreni dimetil fumarat (DMF)
• Evobrutinib 25 miligrama jednom dnevno
• Evobrutinib 75 miligrama jednom dnevno
• Evobrutinib 75 miligrama dva puta dnevno
Počevši u 12. tjednu, zakazana su probna posjeta svaka 4 tjedna nakon probira radi procjene rezultata snimanja magnetskom rezonancom. Klinička aktivnost bolesti i procjena relapsa također su ocijenjeni pri neplaniranim posjetima zbog novih ili pogoršavajućih neuroloških simptoma.
Primarna krajnja točka studije bio je kumulativni broj lezija koje povećavaju gadolinij identificirane na T1-ponderiranoj magnetskoj rezonanci zamišljene u 12., 16., 20. i 24. tjednu. Sekundarne krajnje točke uključivale su godišnju stopu relapsa kao i promjenu od osnovne vrijednosti u EDSS rezultatima.
U studiji su kvalificirani relapsi definirani kao novi, pogoršani ili ponavljajući neurološki simptomi, kojima je prethodio stabilan ili poboljšavajući neurološki status od najmanje 30 dana, koji su bili pripisani MS-u i trajali su najmanje 24 sata bez vrućice, infekcije, ili nuspojava na propisani lijek.
Autor:Ivan Novak
